慎选用药提升标靶治疗续航力，为晚期肺癌病人带来生命曙光

美通社
2025/08/13 09:34
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基因在线报导：

根据台湾卫生福利部统计，肺癌是台湾十大癌症中「发生人数最多、晚期确诊比例最高、不分男女死亡率最高」的杀手病。加上健保署公布的癌症费用数据显示，2023年肺癌医疗费用超过新台币 243 亿元（以每点为 1 元计算），同样冠绝所有癌种。也就是说肺癌目前是台湾的「四冠癌王」，对国人健康及公卫体系的威胁由此可见一斑。

慎选用药提升标靶治疗续航力，为晚期肺癌病人带来生命曙光。

ALK 突变多见于年轻患者，肿瘤脑转移风险高不容忽视

肺癌个案中最常见的组织学分型是非小细胞肺癌（NSCLC），约占总体患者约 80-85%。随着基因检测技术持续进步，目前已在NSCLC病人中发现了多个关键驱动基因突变（Driver mutation），并且已有相应的标靶药物，为癌友提供精准治疗选项。当中除了最常见的 EGFR 之外，ALK 也是一个值得关注的突变。

ALK 突变呈阳性的 NSCLC 患者占所有病例约 3~7%，虽然比起 EGFR 占整体逾半为低，但是由于 ALK 阳性 NSCLC 好发于非吸菸者和年轻人士（近半数患者确诊时为 50 岁或以下）这些昔日被定义为「低风险」的族群，大多数病人因此错过筛检良机，确诊时病情已届晚期。尤有甚者，呈现 ALK 突变的个案比其他肺癌更容易发生脑转移，进一步危及病人存活率及生活品质，因此着实不容忽视。

口服小分子标靶药物推陈出新，延长存活期且有效对抗脑转移

针对 ALK 基因突变的口服小分子标靶药物以酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）为大宗。自 2011 年 8 月第一代 TKI 获美国 FDA 核准用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 以来，此类药物在过去十多年间发展迅速，至今已推出第三代，第四代 TKI 也正在如火如荼地开发中。早在第一代药物问世初期，已有临床试验证实其在疾病无恶化存活期（PFS）和客观反应率（ORR）方面表现优于传统化疗药物。可是由于它难以穿过血脑屏障，因此对脑转移的控制方面效果有限。

有监于于 ALK 阳性 NSCLC 容易发生脑转移，对此科学家开发出能穿透血脑屏障、并在中枢神经系统中保持活性的第二代标靶药。临床研究显示，在未曾接受治疗的晚期病人中，无论有否出现脑转移，使用第二代标靶药比起第一代可以带来显着较长的 PFS，也就是说新一代口服 TKI 的疗效比前一代更佳，对抗脑转移的能力亦更强。这些优势使第二代药物逐渐成为晚期 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的标准选项。

近年来，针对 ALK 突变的口服标靶药持续推陈出新，第三代 TKI 不仅承继了二代药物有效控制肿瘤脑转移的能力，也可克服前代药物无法处理的 ALK 耐药性基因突变，使病人用药时间得以进一步延长。根据在 2024 美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中发表的 3 期临床试验数据，与采用第一代药物的受试者相比，以第三代标靶药作为一线治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS 表现为有史以来最佳，5 年无恶化存活率高达 60%（第一代药物组别则只有 8%）。此外，第三代药物也能延缓现有脑转移恶化，以及预防或延迟新的脑转移发生。

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第三代 TKI 可作一线治疗，惟需衡量副作用谨慎选药

目前第三代口服标靶药已获美国 FDA 核准，用作晚期转移性 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗。台湾健保署也在 2023 年 11 月进一步放宽给付标准以接轨国际指引，将其纳入一线治疗给付范围，让医师和癌友的用药选择更为灵活。然而在制订治疗策略时，除了疗效之外，用药安全也不能忽视。第三代标靶药虽然疗效优异，但是病人可能要面对治疗所引发的副作用，当中以心血管及中枢神经系统的问题尤其令人忧虑。这些副作用不仅会危及病人生活品质，严重个案更恐导致病人被迫中止治疗。值得关注的是，第三代药物至今在整体存活期（Overall survival，OS，即受试者从治疗开始起至任何原因造成死亡之期间）方面仍未有明确数据公布，后续情况尚未明朗。

三军总医院内科部胸腔内科主任暨台湾肺癌学会理事蔡镇良医师在接受基因在线采访时表示，第三代标靶药在临床上的确能有效控制病情，可是一方面其 OS 数据尚有待厘清，另一方面其副作用也跟前代药物大不相同，所以医师在选择用药时需多加注意。他强调，医师要与病人充分沟通，尽量了解他们在意的事情（不愿生活品质下降太多，还是希望疾病没有恶化）。针对第三代药物，他尤其提到病人在用药的过程中可能出现体重和体型上的改变；有部分个案则会遭遇高血脂的问题，因而需要长期搭配降脂药来控制；另外有些个案更可能要面对认知能力和情绪上的困扰。凡此种种都需要医师跟病人和家属解释清楚，权衡利弊之后再让病人做选择。

第二代药物副作用相对稳定，仍具临床价值与安全信任度

至于第二代标靶药，近日在 OS 数据方面则传出了喜讯。于 2024 年 12 月举行的欧洲内科肿瘤学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）中，公布了一项名为 ALESIA 的 3 期临床试验的最新数据。该试验以未接受过治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 亚洲患者为对象，追踪 7 年或以上的结果显示，使用第二代药物的病人 7 年整体存活率达 56.0%，5 年整体存活率更高达 65.6%，两项数据均显着优于第一代（5 年为 56.2%；7 年为 49.6%）。此外，尽管治疗的持续时间较长，第二代药物的安全性与第一代相当，未发现新的安全性问题，充分证明其在延长存活期及确保用药安全方面的卓越表现。

蔡镇良医师补充，与第三代药物相比，第二代标靶药副作用普遍相对轻微。临床经验显示，常见不良反应多为便秘、肝指数升高或肌肉酵素上升等等，医师在副作用管理方面难度较低。而且不少病人经第二代标靶药治疗后，病情其实已得到很好的控制，不一定一开始就要用第三代药物。蔡医师又坦言，实务上的确有病人因情绪困扰、外观改变等副作用而不愿继续服用第三代标靶药，宁愿冒疾病恶化的风险，也宁可选择副作用较低的药物。在这种情况下，医师会与病人和家属反覆沟通，说明不同治疗选择的后果，在病人充分知情的前提下尊重他们的决定。

「先二后三」接续策略具弹性，加强标靶治疗续航力

在现行健保给付制度下，晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者可直接使用第三代口服标靶药作一线治疗，也可先采用第二代 TKI，待病情恶化或产生抗药性后，再接续以第三代药物作二线治疗。蔡镇良医师非常认同这种「先二后三」的阶段式策略：「根据文献记载，有采用此组合的病人整体存活期达到七十几个月、甚至八十几个月，也就是说，大约 7 年左右的稳定控制，对晚期肺癌病人来讲，是相当珍贵的成果。」当然，他也坦言有个别服用二代标靶药的病人撑不到三年就恶化，所幸现有框架允许此类个案马上申请改用第三代药物，这样的安排既有助提升治疗弹性，也有望延长治疗周期，让癌友有机会期待日后更多新药出现。

蔡医师进一步指出：「第三代标靶药在延长 PFS 方面的表现确实令人惊艳，只是多数病人本身都不太会在确诊头三年内病情恶化。如果在这个阶段就选用副作用较明显的药物，病人或许得到了延长 PFS 的好处，却可能要冒上牺牲三年生活品质的风险。」所以归根究底，在蔡医师心目中，最重要的还是要精准判断不同个案的状况跟需求（例如基因突变情况、对治疗的期待、是否有共病症等等），然后选择最适切的药物来治疗——毕竟「世界上没有后悔的药」。

谈到精准选药，蔡医师不忘提到基因检测、特别是次时代定序（NGS）在当中扮演的角色。他强调，ALK 基因突变可进一步细分为不同亚型，然后不同亚型对于药物的反应也会有差别。此外，病人如果除 ALK 以外同时具有其他突变，不论是抑癌基因还是另一些驱动基因，同样有可能缩短病人的 PFS，使其预后变得较差。有监于此，若能透过完整的 NGS 检测掌握相关信息，将有望为医师在药物选择上提供有力依据。

晚期肺癌慢性病化时代来临，医病沟通厘清误解至关重要

不少罹患 ALK 阳性 NSCLC 的病人正值青壮年，甚至是家庭经济支柱，面对癌魔突然来袭，他们亟欲寻找高疗效且能尽量延长寿命的新药也是无可厚非。另一方面，随着诊断技术不断进步，精准疗法与标靶药物应运而生，病人即使在确诊时已届晚期，只要药物运用得宜，存活期也的确有望大幅延长。事实上，近年来肺癌（包括 ALK 阳性 NSCLC）已逐渐呈现「慢性病化」的趋势，存活逾 5 年以上的个案也不在少数。然而，疗程拉长所带来的并非只有喜讯，随之而来的挑战也是不容忽视。

除了标靶药物的选择以及疗效与生活品质的平衡之外，蔡镇良医师在访问的尾声也分享了在医病沟通方面所面临的挑战。在这个信息爆炸的时代，病人可以透过媒体、网络、在线社群等途径轻松取得癌症相关数据。可是病人表面上看似知道得更多，但有时候原来可能是一知半解。「我们最担心的是病人查数据时用了错误的关键字。」蔡医师指出，有些病人在网络上看到的是整体肺癌五年死亡率很高的数据，却没注意自己是 ALK 突变阳性的特殊亚型，实际上可以控制很久。这样的信息错置会让病人陷入不必要的忧虑与恐慌。

在这种情况下，医疗团队的角色就更显得重要。除了提供药物疗效与副作用评估，也要帮助病人厘清信息来源、消弭误解，并根据个人病程、基因特徵与生活需求，尽可能给予针对性建议。再者，近年来包括抗体药物复合体（ADC）、双特异性抗体（BiTE）等创新疗法固然备受关注，但毕竟它们仍处于研究阶段，副作用强度与长期效果的数据仍有待累积，在尚未证实新疗法可充分取代现行标靶药的前提下，其用药对象、时机与适合性还是需要审慎观望。

三军总医院内科部胸腔内科主任蔡镇良医师接受基因在线访问，分享治疗 ALK 突变阳性非小细胞肺癌的第一手经验，以及在用药选择方面所面对的挑战。（摄影：基因在线）

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