藉由基因变异快筛 实现血癌精准医疗

台大医院血液肿瘤科主任田蕙芬医师。

综观台湾血癌病例，急性骨髓性白血病(AML)是发生率最高的一种类型，每年约有800新增病例，此类病患的白血病细胞中，有许多基因突变，与血癌发生可能有重要关联；因此若能藉助基因变异快筛，将有助于实现血癌精准医疗。

台大医院血液肿瘤科主任田蕙芬指出，有关急性白血病的治疗模式，不外是化疗治疗、造血干细胞移植与标靶治疗等三项，基本上以化疗为主，但会引发胃肠道不适、黏膜发炎、发烧、感染、出血、掉发等副作用。

欲实现血癌「个人化医疗」，有三个重要构面，包括根据风险而调整治疗策略，微量残存疾病(MRD)的监测，以及标靶治疗。论及个中重要的「根据风险而调整治疗策略」，必须先依据AML病人的风险，含括年龄、白血球数目、染色异常、基因突变、微小核糖核酸(miRNA)及基因表现等等因子，进行风险分级，而分级过程中涉及的技术项目甚多，例如透过实时RT-PCR或mRNA芯片来判别基因与微小核糖核酸表现，或是以Sanger基因直接定序法或次时代基因定序法(NGS)来判读基因突变。

经研究发现，藉由基因突变可预期病人存活之长短，若带有CEBPA或NPM1突变，但无FLT3-ITD的病人，有较长存活期，便属于好的基因型。因而需要整合多个基因突变的计分系统，作为危险分级依据，比方说NPM1突变但无FLT3-ITD、或有CEBPA及IDH2突变，算是好的预后因子，至于TP53突变，或年纪大、白血球数高、坏的染色体异常，及DNMT3A、WT1、RUNX1、SF突变，都是坏的预后因子，经判定风险愈高的病人，即需加强治疗强度。

以造血干细胞移植而言，经由研究发现，病人若带有好的基因型(如NPM1突变但无FLT3-ITD)，无论有没有做造血干细胞移植，治疗成果都相差无几，因此在第一次缓解时，无需做造血干细胞移植。反观病人如果带有坏的基因型，则会出现明显成效，因此建议此类病人应在第一次缓解时接受造血干细胞移植。

至于利用微矩阵芯片，可同时分析大量的基因及微小核糖核酸的表现，现今已产生重大研究成果，包括了成功利用「三个微小核糖核酸的表现」预测病患的预后(治疗后存活率)，成功利用「十一个基因的表现」预测病患的预后，以及首度提出「NPM1基因突变」会破坏血癌细胞中正常之「基因调控网络」。

田蕙芬表示，前述的演进过程，与基因体大数据分析息息相关，只因大数据分析像是「大海捞针」，有助于加速找出最重要的预测标记，大幅提升临床应用性。

举凡将微小核糖核酸的预测标记从数百个降为3个，导致检测费用从约2万元减至2千元、检测时间降为2？3小时，乃至将基因表现的预测标记从数万个降为11个，导致检测费用从约2万元减至6千元、检测时间同样降为2？3小时，对血癌病人可谓巨大福音，根据这些风险因子选择最适合病人的治疗不但可改善病人的存活，也可减少治疗带来的副作用。