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【徐景宏专栏】剖析新药开发流程 精准掌握专利20年

药物研发时程与种类多,该如何找到新方向,从了解流程开始,再辅以市场需求等特性。Pexels

全球传染性流行疾病的盛行,提高了大家对新药研发与疫苗开发产业动态的关注。在新药研发的过程,需要有专业领域知识的人共同加入。以下与大家分享,新药研发过程中的一些小眉角与国际趋势。

什么是新药、学名药? 新药为什么令人趋之若鹜?

谈到新药,有些名词要先搞懂。什么是新药?什么是学名药?首次有专利的药,叫做新药(也就是原厂药、专利药、Brand Name Drug),新药专利过期后,各大药厂不需再向原厂请求授权,所做出来主要成分相同的药称为学名药(Generic Drug)。

国际药品市场之所以令各国趋之若鹜,就是「一颗药的制造成本仅占售价的百分之几甚至千分之几」,然而从头到尾耗费10~15年不等研发期间的经费动辄10几亿美元(最新资料一个新药平均花费27亿美元),再加上成功率低于千分之一,一个新药即使进入了一期临床,上市成功率也只有12%,都让新药研发的市场既迷人又吓人。

新药研发流程 专利很重要

新药研发从项目发现;临床前的药效实验(通常用细胞,然后老鼠,有时也用猴子);临床前毒理实验(也称为安全性实验),主要是用老鼠、狗、猴子、有的时候也会用迷你猪等等;人体临床试验,分第一期、第二期、第三期等阶段,每个步骤都有相对应该注意的细节。

此外,在新药申请注册上,由于每个药物产品线都有后续发展的许多可能,也因此大家都会在发现阶段就申请专利,然而这也代表著专利到期的沙漏倒数计时开始,研发团队正式与时间开始赛跑。

新药研发之所以困难,在于从新领域发现可以做的题目就少,机率自然就低;以美国为例,根据数过去20年的资料总结,人体第一期临床做完且能顺利进入第二期临床的机率不到3分之2,而第二期临床做完且能顺利进入第三期临床的机率不到5分之1,就是因为这样层层筛选之下,不仅最后需要医药法规单位的同意,也要有足够的经费与研究量能可以撑到最后。也因此,全世界一年之中,不分适应症的第一期临床超过10万个,第二期临床有上万余个,第三期临床只剩几千个,做到最后能够顺利完成第三期临床的产品并有好结果的新药约莫百个,但最终每年通过审核的新药只有几十个。

加速研发时程才有利头 商业模式是关键战场之一

通常新药开发,需要做两个第三期人体试验,而第三期试验费用巨大,因此,以亚洲的生技公司来说,接力赛的概念相当重要,有许多公司都希望能够做到二期临床,然后找大药厂当合作伙伴接著做,后续的市场布局、切入、销售也会有更好的发展。药品成本、市场规模、商业模式、市场价格都是新药研发产业的关键。

由于专利申请一般只有20年的效期,为了保护自己的专利与发明,大家都会在一开始研究与发现阶段就申请专利,然而,很可能发现期完成就花费了5年的时间、动物药效和毒理实验1年多、临床试验5年,这样就花了10年左右,也使得上市后只剩下不到10年的专利销售期。这也就是为什么大家都在跟时间赛跑,加速前期开发进度的主要原因。

目前台湾的生技公司,像这样研发从头走到尾能够在美国这样的先进国家取得药证上市的新药只有一家,在药品的使用上,也分成一线用药,二线用药,三线用药,一般新药的价格区间从新台币几十元~上万元不等。

新药一二三期的受试者人数 健康程度、意涵都不同

新药临床,第一期的受试者主要是健康人(癌症临床试验除外),临床第二期,可分为2a与2b,新药临床试验也可能会做好几个2b,受试患者人数大约100到几百人不等。但其实除了足够的受试者人数,更重要的是药物的治疗效果与安全性,都要能够得到如美国FDA等药品监理主管机关认可;而第三期(Pivotal Trial)的受试者人数就更多了,可能需要高达千名或更多的病患来使用这样的新药进行测试。

在第二期临床结束后的会议上(End of phase 2 meeting),主管机关也会决定,是否允许厂商进入第三期临床试验。以目前的经验,虽然大中华地区新药开发已经有超过20年的历史,但是仅有寥寥可数几家生技新药公司(不包括老药新用改变剂型的,因为这一类的改良型药物没有化合物专利,一般而言在市场上不能和新药相提并论),能够符合美国FDA等主管机关的要求,挺进到第三期试验。

与医疗产业类似,「Me too」或「Me better」其实也不能称之为优良的题目,因为临床开发流程都也还是要重新走过一次,而且有时候,me too的药,可能在动物试验效果好2倍,但在人体试验效果跟过去其它类似药物并没有显著差别。

药品市场头部效益:第一颗卖得最好

新药市场的商业判断,对于企业的营运至关重要,除了与时间赛跑以外,也与同业赛跑。先推出的人,可以抢得最多的市占,后来者说是「只能喝汤」也不为过。

举例来说,类似药效的药品中,第一家药厂推出的药可能可以获取50%以上的市占,一颗可以卖100元;时间上第二家推出的药,大约仅能得到20%的市占,药价就只能打个7折;而第三家的药价格可能再打7折,但是市占就更低了。所以,绝大多数的Me too和Me better「往往是连汤都喝不到」的,除非比起走在前面的一两个药有很大的优势,如果仅是药效好一点,根本没有市场;即使是辛苦地取得药证,也卖不了多少。有些新药,虽然可以进入到临床2b,甚至3期,却没有推进,其实就是因为那些药,在一开始的时候,生技公司就没有考虑好市场竞争的问题,后来发现自己开发的药,其实根本没有市场,没有国际大药厂有兴趣共同开发,只好停止开发。

为什么临床试验都要那么久?

虽然有前例与类似案例可依循,但每次的试验目的与效果的假定,其实都不一样。也因为这样,在动物实验中所使用的药物剂量,可能要先减到1/10,在人体才能使用。而在人体使用的剂量也需要逐步往上爬升,也因为每个步骤都具有风险,所以才那么耗时。

新药研发的过程当中还有505(b)(1)与505(b)(2)。505(b)(2)指的是,当新药专利过期后,许多厂商可以改变给药的方式,如喷剂改口服,或口服改注射等等;505(b)(1)则是从头走试验流程,但因为FDA给予特别规范,审查速度可以比较快。

Off-label 是什么?扩大适应症的同时也要留心副作用

「药品仿单标示外适应症使用」又称为「off-label」,就好比起初威而钢(西地那非;Viagra;Sildenafil)原本是希望用来降血压的,却变成提振雄风;也有很多治疗疼痛的药,原本是用于治疗忧郁症的。

医师在使用药物Off-Label时,必须十分留意副作用,否则很有可能让病人承受不必要的风险,医师也会承担很大的执业风险。利用这样扩大适应症的做法,有时主管机关可以同意让生技公司做比较少的临床试验,即可取得药证。

(本专栏内容由现为昌郁生物技术公司的董事长兼首席执行长徐景宏口述,记者蔡腾辉整理)

徐景宏

徐景宏博士现为昌郁生物技术公司的董事长兼首席执行长,国立台湾大学毕业、美国麻省理工学院博士、美国加州大学柏克莱分校博士后、美国毒理学协会认证专家、美国华人毒理学会的理事长。

曾任广东东阳光药业集团资深副总裁、上海益诺思生技公司首席研发长兼副总经理、台湾太景生技副总经理,撰写与合著超过150篇科学论文、书籍章节和技术报告,拥有多项国际专利,主编数本英文及中文教科书、手册及指南。

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